生物芯片(BioChip)技術,被喻為21世紀生命科學的支撐技術,是便攜式生化分析儀器的技術核心。該技術利用微電子工業技術,將現在生命科學研究中“各自為陣”的分析過程、成千上萬與生命相關的信息集成在一塊指甲大小的生物芯片上,使生命科學及醫學工作者可以在方寸之上進行和完成一系列實驗程序,專家們因此將其稱之為“縮微芯片實驗室”。
生物芯片為結合生物(Bio)與芯片(Chip)觀念的產品,是運用分子生物學、分析化學等原理進行設計,以硅芯片、玻璃或高分子有機塑膠為基材,配合微機電或其他精密加工技術,所制成的高科技元件,其大小有如一般電腦芯片,具有反應迅速、結果精確及低成本的生物分析檢驗能力。
生物芯片產業目前仍處于萌芽階段,各類芯片技術領先者如Affymetrix、Nanogen、Hyseq、Orchid Biocomputer、Caliper設下的專利障礙,則是影響后來者的一大關鍵。后者要擺脫的主要障礙有兩個,其一為每平方公分400點以上探針的專利,其二為每片芯片超過1,000點探針的專利。
前者則牽涉到檢測精準度,反應速度,量產速度,檢測方便性乃至最重要的生產成本問題。主要競爭技術包括以光罩投影法在基板上,逐層合成陣列核酸探針的光引導原位合成法(由Affymetrix首先研發并主導)與將預先合成好的DNA片段,以機械手臂快速而高密度的固定到基板上的接觸式點樣法(由Stanford大學發展出來)。由此衍生,尚有以微細光纖組成之光纖束做成陣列,每根光纖之凹槽再粘附上預先合成的微粒子寡聚核苷酸探針之Beads array技術(由Illumina公司擁有),類似但以中空的人造纖維裝入DNA片段(寡聚核苷酸片段)由日本三菱螺縈所開發的技術及美國康寧公司以光纖為載具的類似芯片技術。
另外,尚有另辟途徑的摩托羅拉的以電場外力及電場信號作檢測基礎,以3維polyacrylamide膠體作基板(上面粘附寡核酸探針),直接以血液或人體組織作檢驗樣本的Codelink bioarray system技術。中國亦有類似的運用電場與磁場作用,可控制生物芯片上任何一點的生化反應旳主動電磁式生物芯片技術。Third Wave Technologies則擁有不需經PCR樣品復制放大,導入FEN限制的Invader基因檢測分析技術。Nanogen則以每平方公分25萬根探針以及15秒鐘樣品雜交反應見長。Seguenon以激光激發樣品,可以測出一個分子大小差異之質量光學測定儀,則以大量而快速(每個檢體只需3.5秒)篩檢異常基因點SNP見長。此外亦有朝縮短樣品復制放大時間的PCR芯片(可由數小時縮短為10分鐘),Incyte的細斜式針狀布點技術,Rosetta的噴墨式布點技術,以及整合由樣品分離,PCR擴增,雜交反應乃至電子發光檢測的系統化芯片兩大方向著手的生物芯片技術。
現在,全世界已有幾十家公司專門從事芯片的研究和開發工作,而且已有較為成型的產品和設備問世,如Affymetrix、Brax、Hyseq、Incyte Pharmaceticals、
Molecular dynamics、Nanogen、Protogene Lab、Sequenom、Synteni。其中,美國的Affymetrix公司是世界上最有影響的生物芯片開發制造商,目前已開發全套的生物芯片技術相關產品,包括研究應用系列芯片及相關試劑和試劑盒、工具數據庫及芯片分析軟件工具、芯片制備系列平臺儀器及其零配件、掃描檢測儀器、雜交反應設備、生物芯片相關技術手冊及指南等。Affymetrix公司是目前全球生物芯片行業的領頭羊,以其擁有專利的寡聚核苷酸原位光刻合成技術,年產各類寡聚核苷酸生物芯片達到幾十萬張,占據了表達譜生物芯片科研市場的一半以上,經過了將近十年的研究和開發,已經在國際上贏得了很高的盛譽,該公司2003年首次實現了全年盈利,凈收入1400萬美元,這也標志著生物芯片技術度過了最艱難的時刻。
Affymetrix公司的生物芯片為寡核苷酸芯片(Oligo芯片),這種類型的芯片具有極高的特異性和靈敏度,重復性好,假陽性率非常低,是目前世界上最先進的生物芯片。Affymetrix所利用的原位光刻專利技術可使一張芯片上合成多達500,000個寡核苷酸。該系統可以分析樣品中DNA或者RNA序列的相對含量,可廣泛應用于從人類疾病的分子機理到臨床診斷、免疫學、信號轉導、基因調控、細胞周期與凋亡、藥物代謝與毒理、神經發育與老化、肥胖與糖尿病、抗真菌藥物篩選、細菌基因組以及植物基因調控等研究領域。
此外,BioRobotics公司、Cartesian Technologies公司、TeleChem International Inc、Standford大學專長于芯片制備方法和制備系統的研發。其中,英國BioRobotics公司制造的生物芯片制備儀(MicroGrid2型號MG610)具有基質的微陣列,點陣密集度較低的尼龍膜基質微陣列,復制和重新陣列等 4種功能;GSI Lumonics公司、ScanArray System是權威的掃描儀專業供應商;美國加州的Hyseq公司擁有最快的基因分析器;帕洛阿爾托的Syntenl公司生產的芯片衡量細胞中基因的活動有效,正利用生物芯片研究前列腺癌等疾病;Incyte制藥公司與Affymetrix公司合作生產針對各種疾病的基因分析芯片供藥品研究使用。
但是,一個不容忽視的事實是,目前生物芯片整體產業仍處于萌芽階段。Affymetrix從1990年提出第一項專利申請開始計算,技術研發已超過十幾年,以1993年該公司從Affymax衍生成立開始計算,研發投入也已經超過了十年,但是該公司十余年研發的制程技術依然無法達到預期目標。
Hyseq公司擁有一項以生物芯片定序的概念性專利,但是缺乏核心技術,也沒有產品上市。過去該公司以與Affymetrix訴訟聞名,但是最終宣布退出生物芯片市場。后來又宣布成立子公司Callida Genomics, Inc.,專責生物芯片研發,并將母公司改名為Hyseq Pharmaceuticals,并以開發新藥作為核心業務。
Corning公司是以玻璃與光纖通訊產品聞名的高科技公司,曾經興沖沖的投入生物芯片,卻也在2003年年底宣布因技術開發瓶頸仍多,決定終止了在生物芯片量產技術方面的投入,黯然離開競賽場。